Pharmazie

Fosfomycin bei Blasenentzündung und schweren Infektionen

EMA beschränkt Anwendung von Fosfomycin

Stuttgart - 31.03.2020, 11:30 Uhr

Die EMA hat Fosfomycin neu bewertet und rät zu einem restriktiven Einsatz bei der intravenösen Anwendung. Wie sieht es bei oralem Fosfomycin bei Harnwegsinfektionen aus? (Foto: Zambon / InfectoPharm)

Die Anwendung des Antibiotikums Fosfomycin soll eingeschränkt werden. Seit Dezember 2018 hatte der CHMP der EMA Nutzen und Risiken von Fosfomycin überprüft – unter anderem oral bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen und intravenös bei schweren Infektionen. Nun rät er zum restriktiven i.v.-Einsatz des Antibiotikums. Bei der Einmal-Antibiose mit 3 g oral für Mädchen und Frauen mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen bleibt in Deutschland aber alles gleich.

Fosfomycin galt lange Zeit als Antibiotikum, bei dem die Wahrscheinlichkeit, dass sich Resistenzen entwickeln, insbesondere bei bereits anderweitig resistenten Bakterien, insgesamt relativ gering als gering eingestuft wurde. Grund ist sein spezieller Wirkmechanismus, bei dem bereits die ersten Schritte der bakteriellen Zellwandsynthese gehemmt werden, und ein relativ begrenzter Einsatz des Antibiotikums. Dieses günstige Resistenzprofil hat in den letzten Jahren jedoch zu einer verstärkten Anwendung von Fosfomycin bei Patienten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen geführt.

2018: BfArM forderte Überprüfung von Fosfomycin

2018 forderte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) die EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) auf, Fosfomycin hinsichtlich zunehmender Resistenzen neu zu überprüfen. Daraufhin hatte der bei der EMA zuständige Humanarzneimittelausschuss CHMP im Dezember 2018 eine Nutzen-Risiko-Bewertung gestartet.

EMA bewertet Nutzen und Risiko von Fosfomycin neu

Unkomplizierte Harnwegsinfektion

Fosfomycin steht an erster Stelle der Leitlinie – alphabetisch betrachtet

Mehrere Punkte hatten das BfArM zu diesem Schritt veranlasst. Zum einen ging es um Resistenzen, zum anderen darum, dass es große Unterschiede gibt, wie Fosfomycin in einzelnen EU-Ländern eingesetzt wird. Hinsichtlich der Resistenzen argumentierte das BfArM, dass diese mangels Entwicklung neuer Antibiotika, eine antiinfektive zunehmend erschweren. Die Umsetzung alternativer Behandlungsstrategien, wie die Neubewertung älterer Antibiotika, scheine eine attraktive Option zu sein, so die Behörde, weswegen auch Fosfomycin in den letzten Jahren zunehmend an Interesse gewinne. Kreuzresistenzen seien aufgrund des einzigartigen Wirkmechanismus und chemischen Struktur unüblich, die und ermöglichten zudem additive und synergistische Aktivitäten mit anderen Antibiotika. Es gebe jedoch nur begrenzte klinische Daten, die die klinische Wirksamkeit von Fosfomycin mit den derzeitigen Standardtherapieschemata verglichen, so das BfArM. Zudem herrscht ein ziemlicher Wildwuchs hinsichtlich der einzelnen Indikationen und Dosierungen innerhalb der EU: Bei intravenösem Fosfomycin unterscheiden sich die zugelassenen Indikationen innerhalb der EU erheblich, und die Formulierung mancher Indikationen ist nach Ansicht des BfArM in einigen europäischen Mitgliedstaaten zu weit gefasst ist. Orales Fosfomycin ist in einigen europäischen Ländern in der Indikation ‚Prophylaxe bei diagnostischen und chirurgischen transurethralen Verfahren‘ zugelassen, während in andere EU-Länder diese Indikation als nicht angemessen bewerten.

Beispielsweise ist in Deutschland nur orales Granulat mit 3 g (Monuril^® und Generika bei unkomplizierter Blasenentzündung) und Infectofos^® 2 g/ 3 g /5 g /8 g zur intravenösen Infusion bei schweren Infektionen verfügbar, in Spanien gibt es Fosfomycin auch als 500 mg-Tablette und parenteral zur intramuskulären Injektion. Manche EU-Länder vermarkten orales Granulat mit 2 g auch für Kinder.

Das BfArM wollte folglich auch bei Indikation und Dosierung eine neue wissenschaftliche Bewertung auf Grundlage des aktuellen Standes der Wissenschaft durch den CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use).

Einsatz von Fosfomycin in Deutschland

Fosfomycin ist vor allem in der Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen bei Frauen bekannt. Als „Single-Shot“ wird das Antibiotikum einmalig oral und mit einer Dosierung von 3 g als Granulat aufgelöst und getrunken. Neben Nitrofurantoin, Nitroxolin, Pivmecillinam und Trimethoprim (bei Resistenzraten < 20 Prozent) zählt Fosfomycin-Trometamol zu den bevorzugten Antibiotika bei einer unkomplizierten Zystitis (Blasenentzündung).

Zusätzlich wird Fosfomycin auch parenteral, als intravenöse Infusion, bei schweren Infektionen eingesetzt, vor allem als wertvolle Alternative zu Penicillinen und Cephalosporinen, wenn diese unverträglich sind oder aufgrund der Lokalisation der Infektion nicht ausreichend wirken. Fosfomycin ist eines der wenigen Antibiotika, die knochengängig sind, und es wird beispielsweise bei durch Strepotokokken verursachten Entzündungen des Knochenmarks (Streptokokken-Osteomyelitis) eingesetzt. Außerdem dient Fosfomycin als Kombinationspartner bei multiresistenten Keimen (beispielsweise bei Pseudomonas-Infektionen in Kombination mit dem Carbapenem Meropenem oder dem Fluorchinolon Levofloxacin).

Wie ist der Stellenwert von Fosfomycin als Antiinfektivum unter Berücksichtigung der neuesten verfügbaren Erkenntnisse? Nun ist das Ergebnis da.

Fosfomycin i.v.: wenn andere Antibiotika nicht geeignet sind

Der CHMP empfiehlt nun, Fosfomycin intravenös nur noch zur Behandlung bestimmter schwerer Infektionen einzusetzen, wenn andere Antibiotika nicht geeignet sind:

komplizierte Harnwegsinfektionen
infektiöse Endokarditis
Knochen- und Gelenkinfektionen
im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung, einschließlich beatmungsassoziierter Lungenentzündung
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
bakterielle Meningitis
komplizierte intra-abdominale Infektionen
Bakteriämie, die in Verbindung mit einer der folgenden Krankheiten auftritt oder bei der der Verdacht besteht, dass sie mit einer
die oben aufgeführten Infektionen

Dabei werden nun die zugelassenen Indikationen von Fosfomycin i.v. in vielen europäischen Ländern nach dem Referral um die folgenden Indikationen erweitert: Komplizierte Haut-/Weichteilinfektionen, infektivöse Endokarditis, komplizierte intra-abdominale Infektionen. Andere Staaten, darunter Deutschland, bekommen Indikationen gestrichen, wie oto-/ rhino-/ larynogologische Infektionen, und historische Bezeichnungen werden geändert: Sepsis wird zu Bakteriämie.

Wie wirkt Fosfomycin?

Fosfomycin greift in die bakterielle Zellwandsynthese ein. Die Bakterienzellwand besteht vornehmlich aus N-Acetylglukosamin und N-Acetylmuraminsäure, wobei N-Acetylmuraminsäure aus N-Acetylglukosamin und Phosphoenolpyruvat entsteht. Als Strukturanalogon zu Phosphoenolpyruvat blockiert Fosfomycin das synthetisierende Enzym Phospoenolpyruvat-Transferase und verhindert so eine stabile Zellwandsynthese.

Der Wirkstoff zeigt eine zeitabhängige Bakterizidie, sprich die Wirksamkeit hängt vor allem davon ab, wie lange Fosfomycin-Spiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des Erregers liegen.

Resistenzen können plasmidkodiert auf der Metabolisierung von Fosfomycin beruhen oder auf der Hemmung der aktiven Aufnahme des Antibiotikums in die Bakterienzelle. Kreuzresistenzen sind laut Fachinformation nicht bekannt.

Die empfohlene Dosierung bei unkomplizierter Zystitis von Frauen ab einem Alter von zwölf Jahren liegt bei einmalig 3000mg Fosfomycin-Trometamol. Durch Trometamol verbessert sich die orale Bioverfügbarkeit von Fosfomycin.

Fosfomycin i.v. auch bisher nur bei schweren Infektionen

Auch bisher galt Fosfomycin nicht als Antibiotikum der ersten Wahl. So erklärt Infectopharm, der Hersteller von Infectofos^®, in der Fachinformation (Stand: 07/2017), dass Fosfomycin zur Behandlung von akuten und chronischen Infektionen indiziert ist, wenn diese durch Fosfomycin-empfindliche Erreger verursacht werden, insbesondere dann, „wenn Penicilline und Cephalosporine nicht gegeben werden können beziehungsweise deren Wirksamkeit auf Grund der Lokalisation der Infektion und der Empfindlichkeit der Erreger nicht ausreicht“. Zudem wird Fosfomycin i.v. „in der Regel im Rahmen einer Kombinationstherapie, insbesondere bei der Behandlung multiresistenter Keime, verabreicht“. Als erstes werden an dieser Stelle die schweren Infektionen Osteomyelitis und Infektionen des Zentralen Nervensystems (Meningitis, Enzephalitis, Hirnabszess) genannt. (Weiterhin bei Infektionen der Harnwege, der Atemwege, der Haut und Weichteile, der Gallenwege, nach Verbrennungen, bei Lungenabszess, Sepsis, Endocarditis, bei perioperativen, oto-, rhino-, laryngo- und ophthalmologischen Infektionen.)

Anmerkung: Manche Indikationen fallen nach dem Referral weg.

Orales Fosfomycin 3 g: bei Harnwegsinfektionen bleibt alles gleich

Keine Einschränkung sieht der CHMP bei Fosfomycin zur oralen Anwendung. Das Antibiotikum kann weiterhin zur Behandlung unkomplizierter Harnwegsinfektionen bei Frauen und weiblichen Jugendlichen angewendet werden. In Deutschland ist Fosfomycin-Trometamol als Granulat mit 3 g zugelassen: „Bei akuten unkomplizierten Harnwegsinfektionen durch fosfomycinempfindliche Erreger bei Mädchen ab dem 12. Lebensjahr und Frauen.“
Zusätzlich wird in anderen EU-Ländern – nicht in Deutschland – Fosfomycin-Granulat (Fosfomycin-Trometamol) auch vorbeugend bei Männern eingesetzt, die sich einer Prostatabiopsie unterziehen. Auch das ist nach Ansicht des CHMP in Ordnung, allerdings wünscht sich die EMA hier weitere Informationen, um die Dosierungsempfehlung für diese Indikation zu stützen.

Fosfomycin-Calcium darf ebenfalls weiterhin oral zur Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen eingesetzt werden. (Hinweis: Fosfomycin-Calcium ist als Arzneimittel in Deutschland nicht zugelassen. Einziges Land innerhalb der EU ist Spanien, das Fosfomycin-Calcium als 500 mg-Tabletten vermarktet). Wobei die EMA auch hier weitere Informationen zu Nutzen und Risiken fordert, „damit Fosfomycin-Calcium-Präparate in der EU weiterhin zugelassen bleiben können“.

Aus für intramuskuläres Fosfomyicn und orales Fosfomycin bei Kindern

Die EMA empfiehlt außerdem, dass es bestimmte fosfomycinhaltige Zubereitungen fortan gar nicht mehr geben soll: Fosfomycin zur Injektion in den Muskel (intramuskuläre Anwendung, nur in Spanien zugelassen) und orales Fosfomycin zur Anwendung bei Kindern unter zwölf Jahren sollen nicht weiter eingesetzt werden. Somit werden die Arzneimittelzulassungen für Fosfomycin i.m. und Fosfomycin-Granulat für Kinder mit 2 g ausgesetzt. Es fehlten Daten, die einen Nutzen für diese Patienten belegen, so die EMA.

Für den deutschen Arzneimittelmarkt hat diese Entscheidung keine Konsequenzen, da beide Fälle in Deutschland nicht vorkommen: Es gibt keine fosfomycinhaltigen Arzneimittel zur intramuskulären Anwendung, und Fosfomycin als orales Granulat ist für Mädchen ohnehin erst ab zwölf Jahren zugelassen.

Was passiert nun?

Die Stellungnahme des CHMP wird nun an die Europäische Kommission weitergeleitet, die eine endgültige Entscheidung trifft. Diese gilt dann rechtsverbindlich in allen EU-Mitgliedstaaten.

Der Beitrag wurde am 3.04.2020 geändert.